فارماکولوژی متادون

دکتر مجتبی رجب پور، روانشناس و مدرّس دانشگاه

متادون یک ماده افیونی صناعی است که تاثیر آن بر انسان مشابه هروئین است. متادون به سهولت از روده جذب می شود و می توان آن را به صورت خوراکی تجویز نمود، درحالی که هروئین معمولا به صورت تزریقی مصرف می شود.پس از جذب متادون از روده، نیمه عمر آن طولانی است.متادون در حد بالایی محلول در چربی است و حاوی یک اتم کربن چیرال است که باعث ایجاد دو شکل استرئوایزمری، آر –(-)- متادون چپ گردان است و اس-(+)- متادون راست گردان می شود (۱).

جذب و متابولیسم:

متادون به صورت خوراکی به صورت شربت یا قرص تجویز شده و میزان جذب آن با استفاده از اشکال دارویی مختلف اندکی متفاوت است.متادون به سهولت از دستگاه گوارشی، روده های جذب شده و منجر به زیست فراهمی بالا بین 79 و 95 درصد می شود،گرچه تفاوت های بین فردی زیادی دیده می شود(۲). نیلسون و همکاران کاهش کوچک، اما معناداری در زیست فراهمی متادون در روزهای 1و 25 درمان نگهدارنده گزارش کردند(۳). غلظت های حداکثر پلاسمایی (و در نتیجه حداکثر سرکوب محرومیت و سرکوب تنفسی) 4-2 ساعت بعد از دریافت دوز خوراکی رخ می دهد (۴).
آنزیم اصلی دخیل در متابولیسم متادون خانواده آنزیمی سیتوکروم450Pا است.مسیر متابولیک اصلی متادون ان-متیلاسیون به متابولیت غیر فعال اولیه 2-اتیلیدن- 1 ، 5- دی متیل-3،3- دی فنیل پیرولیدین است(۴). متادون همچنین ممکن است یک متابولیسم جزیی به (a,b) – (±) متادول یا هیدروکسیلاسیون به پاراهیدروسکی متادون داشته باشد، هرچند اطلاعات کمی درباره این متابولیت ها وجود دارد.
آنزیم اصلی دخیل متابولیسم متادون cyp3a4 است. نشان داده شده سایر آنزیم های سیتوکروم 6b2، 8c2، 18c2، 19c2 و 6D2 نیز در متابولیسم متادون دخالت دارند، هرچند درباره میزان دخالت هریک از آن ها اختلاف نظر وجود دارد(۵و ۶)، اما احتمالا نقش سایر آنزیم های این خانواده در متابولیسم متادون اندک است. تغییرات در تنظیم کارکردی و آن طور که دایر و وایت نشان داده اند فعالیت این آنزیم ها، خصوصا 4A3CPY می تواند تغییرات وسیعی در دوز ، فارماکوکینتیک و برایندهای درمان در بیماران تحت درمان نگهدارنده متادون ایجاد کند(۶و ۷). شیندرمان و همکاران نشان داده اند که دوز موثر متادون به فعالیت 4A3CPY وابسته است.مهارکننده های آنزیم 450CYP همچنین فلوکوزنال، فلوکستین، پاروکستین، سرترالین، سیپروفلوکساسین و فلوکسامین غلظت های سرمی متادون را افزایش می دهند(۸). به صورت مشابهی، ریفامپین، فنوباربیتال ، آمیلو بربیتون، فنی تویین، کاربامازپین، اسپیرونولاکتون، فوسیدیک اسید، نویراپین، افاویرنز، آمپروناویر، نلفیناویر و ریتوناویر غلظت متادون پلاسما را از طریق القای آنزیم های 450CYP کاهش می دهد (۷و ۸). کاهش غلظت نشیب متادون در اواخر بارداری گزارش شده است و احتمالا به علت القای خودکار آنزیم های 4A3CPY را در محیط های آزمایشگاهی بعد از تجویز یک دوز منفرد مهار می کند(۶). بنایراین در طول دوره القاء افزایش دوز متادون باید به دقت پایش شود زیرا کلیرانس آن ممکن است کاهش یافته و منجر به سمیت بیش از حد انتظار شود. شواهدی نیز وجود دارد که نشان می دهند مواجهه مزمن با متادون می تواند فعالیت 450CYP را القاء کند، گرچه این موضوع مورد مناقشه است. شواهدی نشان داده شده اند که متادون فعالیت 6D2CPY رامحیط آزمایشگاهی و درون بدن مهار کرده و باعث تغییر در فنوکپنیگ متابولیسم وسیع به متابولیسم ضعیف در بیماران روی درمان نگهدارنده با متادون می شود(۷).

نرفارماکولوژی متادون

مطالعات جداسازی نشان داده اند که متادون راسمک بیشتر به گیرنده اُپیوییدی µ متصل می شود ، گرچه تمایل ضعیفی نیز به گیرنده های اُپیوییدیδ وk نشان می دهد. تمایل (آر) – متادون به گیرنده µ تقربیا 20 برابر از تمایل (اس)- متادون به آن بیشتر است (۹) و به همین دلیل آر-انانتیومر است که بیشتر اثرات اُپیوییدی را اعمال می کند. متادون خواص غیراُپیوییدی شامل اثرگذاری همچون یک آنتاکونیستغیر رقابتی گیرنده NMDA و مهار استرئوسلتیکو بازجذب نورپی نفرین و سرتونین دارد، گرچه اهمیت بالینی این تاثیرات ناشناخته است.

فارماکوکینتیک

فارماکوکینتیک متادون راسمیک با تجویز دوز منفرد و مزمن در گروه های درمان مختلف شامل داوطلبان سالم، بیماران روی درمان نگهدارنده و بیماران درد بررسی شده است. به نظر می رسد هیچ تفاوتی بین این گروه ها وجود ندارد. متادون توزیع و اتصال بافتی قابل توجهی نشان می دهد و حجم توزیع آن بین 2 تا 6 لیتر بر کیلو گرم است(۳). اتصال بافتی بالای متادون منجر به ترک طول کشیده تر بعد از قطع دوز مزمن در مقایسه با هروئین یا مرفین است.
متادون همچنین در حد بالا و به صورت استرئوسلکتیو به پروتئین های پلاسما متصل شده و به طوری که میانگین کسر آزاد متادون راسمیک 12 درصد است(۸ و ۹).متادون در ابتدا به a1 – اسید گیلکوپروتین متصل می شود.a1- اسید گیلکوپروتئین با AAG تفاوت های بین فردی نشان می دهد و غلظت آن بسته به وضعیت سلامت فرد متفاوت است. رابطه ی معناداری بین نسبت اتصال متادون راسمیک و غلظت AAG وجود دارد(۸). و تفاوت 6 برابر در سطح جزء آزاد متادون در افراد مختلف می تواند تا حدی ناشی از این موضوع باشد(۶). مطالعات فارماکوکینتیک انانتیومترهای متادون اندک هستند.فاستر و همکاران این موضوع را در یک مطالعه فارماکونتیک روی یک جمعیت بزرگ دارای 59 آزمودنی روی درمان نگهدارنده با متادون بررسی کردند(۴). آن ها تفاوت استروئوسلکتیو قابل توجهی در وضیعت متادون (مقادیر 70-80 درصد بیشتر از نظر پارامترهای حجم توزیع برای (آر)- متادون و 31 ساعت برای (اس)-متادون)) آن یافتند، اما میانگین کلیرانس خوراکی مشابه بود(به ترتیب 145 و 138 میلی لیتر/دقیقه برای (آر)- و (اس) – متادون)، گرچه مقادیر کلیرانس فردی تا حد زیادی متفاوت بود و در دامنه بین 50 تا 420 میلی لیتر/دقیقه قرار داشت.

فارماکودینامیک

بیشتر اثر فارماکودینامیک متادون به علت انانتیومر- (آر) است. در انسان ها، متادون- (آر) تقریبا 50 بار از انانتیومر- (اس) در ایجاد بی دردی قوی تر است(۱). متادون –(آر) برخلاف متادون-(اس) در پیشگیری از محرومیت موثر است. گرچه این موضوع نقش کمی در اثرات اُپیوییدی متادون راسمیک دارد، مطالعات حیوانی نشان داده که (اس)- متادون ممکن است ایجاد تحمل به مواد افیونی را به تاخیر بیندازد. شکایت اصلی بیمارانی که متادون را به صورت طولانی مدت دریافت می کنند شامل یبوست(که تحمل نسبت به آن کامل نیست)، تعریق زیاد، بی خوابی و کاهش لیبیدو (۱ و ۲) می شود.

منابع

1- Beck O, Boreus LO, Lafolie P, Jacobsson G. Chiral analysis of methadone in plasma by high-performance liquid chromatography. J chromatogr 1991; 570(1): 198-202.
2- Dale, O., Hoffer, C., Sheffels, P., Kharasch, ED. Disposition of nasal, intravenous, and oral methadone in healthy volunteers. ClinPhamacolTher. 2002; 72 (5): 536-45.
3- Nilsson MI, Anggard E, Holmstrand J, Gunne L. Pharmacokinetics of methadone during maintenance treatment: adaptive changes during the induction phase. Eur J Clin Pharmacol 1982; 22(4): 343-9.
4- Foster, DJ.,Somogyi, A. A., Dyer, KR., White, JM., Bochner, F. Steady-state pharmacokinetics of (R)- and (S)-methadone in methadone maintenance patients. Br J ClinPharmacol. 2000; 50(5): 427-40.
5- Wang, JS.,DeVane, CL.involvement of CYP3A4, CYP2C8, and CYP2D6 in the metabolism of (R)- and (S)-methadone in vitro. Drug MetabDispos. 2003; 31(6): 742-7.
6- Gerber, JG., Rhodes, RJ., Gal, J. Stereoselective metabolism of methadone N-demethylation by cytochrome P4502B6 and 2C19. Chirality. 2004; 16(1): 36-44.
7- Shinderman, M., Maxwell, S., Brawand-Amey M, Golay, KP., Baumann, P., Eap, CB. Cytochrome P4503A4 metabolic activity, methadone blood concentrations, and methadone doses. Drug Alcohol Depend. 2003; 69(2): 205-11.
8- Eap, CB.,Buclin, T., Baumann, P. International variability of the clinical pharmacokinetics of methadone: implications for the treatment of opioid dependence, ClinPharmacokinet. 2003; 41(14): 1153-93.
9- Kristensen K, et al. Kappa opioid receptor binding profiles of methadone stereoisomers and morphine. Life Sci 1995; 56(2): PL 45-50.